Vatikanet trues av en kraftig tidsinnstilt bombe. I et desperat forsøk på å stanse eksplosjonen, allierer Langdon seg med den vakre og mystiske forskeren Vittoria Vetra (Ayelet Zurer). Sammen kaster de seg ut i en dramatisk jakt gjennom forseglede gravkamre, farlige katakomber, øde katedraler og det mest hemmelighetsfulle hvelv på jord - det glemte gjemmestedet til Illuminati.